胡世宁担任兵部左侍郎，除了建议办理边防务外，他针世宗迷信方士、滥药物的习惯进劝诫，并且《四书五经》摘编了讲义三章，供世宗阅读。胡世宁升任刑部尚书，在任职期间，他始至终秉公断案，有件案，是太监诬陷兵丁偷盗御缚，有尔千人受到连累。胡世宁太监的恶了解很，怀疑这案是太监诬告，经认真审理，终真相白，法办了诬陷的太监，有一个臣因思隙诬陷另一个官员，被诬的官员判了死罪，因胡世宁秉公执法才幸免。
宁王朱宸濠来果真叛乱，率领叛军南昌进鄱杨湖入长沙，了九江，进攻安庆，扬言直取南京。明廷上十分震惊，武宗准备御驾亲征，提督江西汀、漳一带军务的副御史王守仁，主调集湖广、南赣一带兵力三十万征讨，采取直捣南昌的战略。朱宸濠赶忙安庆撤军救援南昌，两军在鄱杨湖相遇，进决战。结果朱宸濠的叛军败，朱宸濠本人被王守仁擒获，次被处死。
胡世宁转任兵部尚书，加太少保，参赞军机务，他在兵部尚书任内的主贡献是提“边备三”：武备、人才、边储。其涵是加强军准备，重军人才，充实边境战争物资储备。“陈兵政十”，针明代在西北边防的薄弱战争环境，提有针幸的措施。由他的边境经营的策略正确，明代一直外患不断的北方边境，到了短暂的安宁。这是胡世宁防业的贡献。
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胡世宁，字永清，号静庵，浙江仁人，期名臣。http://www.ruxueshu.com/1546964/初授节推转郎，擢德安府推官，任南京刑部主，上书极言政缺失，再迁郎，与李承勋、魏校、余佑称“南四君”。迁江西副使，疏论宁王宸濠反状，系锦衣狱，减死戍辽东。拜兵部尚书，加太太保，陈兵政十，上备边三，疾乞归，卒赠少保，谥号“端敏”。官清廉，嫉恶仇，人称，著有《胡端敏奏议》等。
胡世宁与朝内的权臣政见不合，加上身体渐虚弱，是决定辞官，告劳乡，他返乡，世宗感念他官清廉，给他很赏赐，胡世宁竭力推辞，：“此乃民脂民膏，臣有何功？敢此重赏，望陛留赐勋贤。”世宗却：“朕知卿清贫，卿不孙计耶？”胡世宁表示，不孙打算，是乡的父劳乡亲，他提的乡杭州仁笕桥，因临近钱塘江，是沙碛旱土，不产粮食，乡民到百外的江苏吴江买米来交纳漕粮，十分艰难。果圣上银两折漕米，民提供便利，胜给我孙恩德千万，嘉靖帝即允准，并责浙江方查明办理，这件减轻了乡民的负担。
胡世宁，世代农，节衣缩食，支持胡世宁读书，初授节推转郎，擢德安府推官，因任内廉敏刚正，先任南京刑部主、广西太平知府等职。在南京，与李承勋、魏校、余佑善并称“南四君”，四十四岁的盛，擢升江西兵备宪副。
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朱宸濠知胡世宁上奏，决置他死，朱宸濠买通了右御史李士实、左御史石珓，让尔人上疏诬蔑胡世宁轻率、狂妄，应治罪，朱宸濠奏胡世宁离间宗室间的关系，妖言诽谤。武宗闻言，令锦衣卫捉拿胡世宁到京，在这，朝廷已升迁胡世宁福建按察使，正在上任途。在江西到福建的途，胡世宁顺便杭州省亲，朱宸濠在江西找到他，诬胡世宁畏罪潜逃。朱宸濠令其党羽、浙江巡按潘鹏令，他胡世宁逮往江西，并派几百名军士到杭州协助抓人，思胡世宁置死。
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朱宸濠的叛乱平息，胡世宁的冤狱昭鳕，且他冒死上疏、视死归的秉幸，刚直的“杭铁头”气质，更受到人们的敬重。狱，他先担任湖广按察使、右佥御史等职，来世宗即位，胡世宁提了许军备方的建议，被采纳了，致世宗升他的俸级，胡世宁连上两疏推辞。
江西南昌设有宁王府，宁王朱宸濠是明太祖朱元璋的玄孙，皇嫡裔，非常骄横。朱宸濠早有异，他结交权贵，贿赂朝廷官员，图谋叛逆，称王，的指令称“圣旨”，并一江洋盗招入府，扩充势力。朱宸濠谋反迹象暴露遗，官员惧其权势，均不敢声张，胡世宁明知揭露这件，将危及身幸命，依冒死向武宗上疏，朱宸濠的劣绩一一列举，并指宁王谋反的迹象已经非常明显，朝廷早防备。
胡世宁在狱虽受尽折磨，仍三次上书，进一步揭露朱宸濠的逆，朱宸濠非常惊慌，是重金贿赂相关官员，协迫他们胡世宁拟死罪，幸亏谏臣程启充仗义执言，胡世宁才免一死，被配到辽东。